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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
有聊｜苏青：在有限的空间里，做最大的努力******
中新网北京12月27日电(刘越)日前，展现脱贫攻坚的现实主义题材剧《山河锦绣》收官。剧中怀抱理想、外柔内刚的扶贫干部“赵雅奇”令不少观众眼前一亮。
当大家翻看演员表，目光落在“苏青”这两个字上时，才恍然想起记忆里的倩影——《美人心计》中蕙质兰心的皇后张嫣，《延禧攻略》里为爱痴狂的“反派”尔晴，千言万语汇成一句话：嘿，原来是你。
“原来是你”，这轻飘飘的四个字，似乎不足以概括苏青近十年来的迷茫、挣扎与破局。她走走停停，翻山越岭，学会从容坚定，才终于再次抵达聚光灯下，向观众展现了作为演员更多的可能性。
“扶贫干部”不好演 用心准备是关键
《山河锦绣》讲述了二十世纪九十年代初的中西部山区，两代人前赴后继投身扶贫事业，最终使村庄彻底摆脱了贫困的故事。剧中，苏青饰演的第二代扶贫干部“赵雅奇”扎着利落的马尾，衣衫朴素，年轻的脸上带着对理想的热忱。
赵雅奇凭借高考走出大山，为了建设家乡又回村工作，接过父辈的扶贫大旗，正如苏青本人所说，“赵雅奇敢想敢干，不矫情，是一个有热情有理想的小青年。”这个西北姑娘是现实中千千万万年轻人的缩影，但离苏青本人的生活却很远，为了演得不悬浮，她做了大量准备工作。
《山河锦绣》剧照。受访者供图“全组基本上都是西北籍贯演员，大家张嘴就能说，我得过好几道弯去想台词的发音和语调，西北方言对于我这个南方人来说实属挑战。”为了融入整个创作环境，湖南妹子苏青面临着语言上的压力，她调侃自己只能用“笨方法”：“前期我会用小本抄出所有场次，把语调标出来方便直观记忆，后面有一些戏是现场即兴创作的，我就每天和语言老师(戏里的演员前辈们)泡在一起熟悉语言环境。”
虽然时间紧任务重，但此次的拍摄经历让苏青收获满满。为了演好扶贫干部，她学会了一些割麦子、种木耳和养鸳鸯的知识，还去拜访了一位真正的驻村第一书记。在与对方接触的过程中，苏青意识到基层人员的不容易，这也让她坚定了演好这个角色的信念。
《山河锦绣》剧照。受访者供图“在和她的相处中感受生活细节， 看她是如何与每家每户相处的，遇见问题时的处事方式是什么。通过‘零距离’接触，我更深刻地了解到了第一书记这个岗位的不容易。”
“《山河锦绣》是一个全景式展现脱贫攻坚战的剧目，赵雅奇他们是这场‘战役’中的一环。作为演员，我想在有限的空间里做最大的努力。”
从生活中吸收养分 努力走出至暗时刻
“在有限的空间里，做最大的努力”，这是苏青在经历了无限的迷茫和困顿之后悟出的人生哲理。
山是眉峰聚，水是眼波横，19岁入行的苏青，有着清丽的气质和姣好的面容。2010年，《美人心计》火遍大江南北，苏青将皇后张嫣“寂寞梧桐深院锁清秋”的清冷气质演绎得淋漓尽致，令人心折。
《美人心计》截图那几年，从《美人如画》到《美人制造》，市场给苏青贴上了“温婉古典美人”的个人标签，却也让她迎来了演艺生涯中的至暗时刻。直到现在，她也还是会偶尔回忆起那些焦虑的深夜，“我的瓶颈期是2014年，之前一直都在演古装剧，很迷茫，挺想突破却没有方向 ，当时选择了停下来，出国去看看。”
生活不止有眼前的苟且，还有诗和远方。短暂的异国游学经历让苏青的心境发生了变化，离开浮华的娱乐圈，她终于能静下心来感受生活，“好像封闭许久的毛孔和感官都打开了，空气里的新鲜，每个人的气质、行为、举止都特别吸引我。”
那是一段让她难以忘怀的愉快日子：“每天上午上课穿梭在地铁间，下午去各种地方打卡，我的房东说她70年都没有我这几个月去的地方多，晚上去听音乐会，看百老汇。节假日的时候也会和各国的朋友聊天，他们的热情和思想让我很受启发。”
演员写真。受访者提供“从生活中吸收养分，不管是读书还是旅游，找到适合自己的方式去充盈自己，再回到工作岗位上会更有力量。”
短暂的停留是为了更好地出发。2017年，苏青大胆突破往常温婉的荧屏形象，在《延禧攻略》中饰演心机深沉狠厉决绝的“黑莲花”尔晴。这个为爱黑化的角色在2018年的小荧屏上一炮而红，也让苏青收获了巨大的关注度。
不焦虑不着急 表演是长期主义
在陷入瓶颈和突破瓶颈中循环，是演员的常态，然而此时的她学会了更从容不迫地面对市场，“其实我从来没觉得这是困扰，反而是机会，‘反派’等标签一定意义上也是一种认可。”
“‘尔晴’这个角色确实收获了一些反响，之后找来的项目比之前更多了，我也有机会不断地尝试各种各样的题材，这是一个鼓励我往前走和开拓视野的动力。”
《延禧攻略》剧照前进和开拓，是苏青近年来不断尝试的路径。在《大决战》《最美逆行者》《山河锦绣》等作品中，她出演了医疗兵、革命者、扶贫干部，在她看来，这些剧集关联着中国发展史上具有重大意义的阶段和事件，能去饰演这些事件背后的付出者们是文艺工作者的荣幸与使命。
“有一些剧本和角色交到你手里，你就想走近她们，去重读那段历史，去了解这些人物背后的点点滴滴。查资料、做角色案头工作的时候，我都会很感动，越了解就越能体会到他们的伟大。”
出道十余年，苏青形成了张弛有度、细腻自然的表演风格。她演绎的角色拥有不同的人物底色，或端庄温婉，或精干飒爽，或单纯率直，一人千面各具风情。
演员写真。受访者提供她不自我设限——“从来没有刻意回避哪些角色，很期待能与古装、时装、现实主义题材的一些好角色相遇，去发掘自己更多的可能性。”
她不一味迎合市场——“这么多年行业变化很大，每个时期的流行和观众的喜好也在变，不变的是我对角色的热爱和钻研。”
她没有偶像包袱——“爱角色胜过爱自己，我一直秉承这句话的信念。私下该怎么美怎么美，但只要开始拍摄，一切都是为角色服务。”
她不存在所谓的职业焦虑——“把演戏当成短期工作，没有工作的时候必然会焦虑。但如果把它当作长期的事业，在这个赛道上走走停停，退两步休息一会，缓过来了再小跑冲刺一下，内心是不会焦虑的。”
不积跬步无以至千里，不积小流无以成江海。苏青坚持求质不求量、求难不求易、求好不求快的原则，她奉行长期主义，将表演作为自己一生为之奋斗的事业，不疾不徐，脚踏实地，“适当停下来思考和学习，留心生活感受生活，为以后做储备。把自己调整到最佳状态，当机会出现的时候，才能拿出最好的状态全身心投入。”
“把拍戏作为长期的事业，保持初心，我们只需要不断充实自己，就会更加从容坚定。”(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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